Un grupo de prestigiosos oncólogos médicos e investigadores en el campo de la Oncología -básica y clínica- ha decidido enviar a través de Discovery DSALUD una “carta abierta” al Dr. Mariano Barbacid -Director del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)- en la que le solicitan responda públicamente a una serie de cuestiones de vital importancia en el momento actual de la investigación del cáncer y diga si está de acuerdo en que ha llegado la hora de hacerse un replanteamiento global sobre esta patología, muy especialmente en lo que a la manera de afrontarla se refiere dado el fracaso de los actuales tratamientos médicos en la mayoría de los tumores malignos. Los firmantes son miembros de la International Society for Proton Dynamics of Cancer (ISPDC) -Sociedad Internacional de la Dinámica de Protones en el Tratamiento del Cáncer (www.ispdc.net)- y entre ellos se encuentran el presidente y vicepresidente de la organización.
CARTA ABIERTA AL DR. MARIANO BARBACID
de los oncólogos e investigadores
Salvador Harguindey, Stephan J. Reshkin, Miriam L. Wahl y Stefano Fais
El pasado 24 de octubre La 2 de Televisión Española emitió una larga entrevista con el Dr. Mariano Barbacid -director del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)- en la que éste ofreció una visión del cáncer ortodoxa que aún comparten muchos investigadores y oncólogos tanto en España como en el extranjero. En dicha entrevista Barbacid -doctor en Ciencias Químicas- afirmó que en realidad “cáncer” se trata de una palabra que engloba de forma genérica “a más de 200 enfermedades distintas” sugiriendo que por esa razón se necesitarán descubrir muchos más medicamentos nuevos ya que cada una de tales enfermedades deberá tratarse de forma diferente e individualizada.
Pues bien, los firmantes de esta carta, oncólogos e investigadores, entendemos que esta aseveración corresponde a una visión obsoleta del cáncer que se opone frontalmente al moderno paradigma surgido en la Oncología hace escasos años. La nueva perspectiva, por el contrario, interpreta y ha podido demostrar que en todos los “tipos” de cáncer y leucemias existen más características comunes que diferencias. Una cosmovisión ésta capaz de ver “lo general en las particularidades” -algo que desde Claude Bernard ha constituido la principal misión de la ciencia médica en orden a incorporar lo más avanzado así como todos los hechos y datos desperdigados dentro del nuevo paradigma. Esta nueva cosmovisión ya fue considerada el año 2000 por Douglas Hanahan y Robert A. Weinberg en su conocidísima revisión The Hallmarks of Cancer publicada en Cell, vol. 100, 57–70, 2000. Texto en el que, literalmente, se afirmaba lo siguiente: “Esta enfermedad continuará tratándose de la misma manera el próximo cuarto de siglo y en la misma línea que lo ha sido en el pasado reciente añadiendo más capas de dificultad a una literatura científica que ha alcanzado ya unos límites de complejidad casi imposibles de medir. Pero nosotros anticipamos algo diferente: esas personas, investigando el problema del cáncer, practicarán un tipo de ciencia completamente diferente del que hemos experimentado en los últimos 25 años. Y seguro que ese cambio será aparente a nivel técnico pero, en último término, los cambios fundamentales serán de naturaleza conceptual (los subrayados son nuestros). Prevemos que la investigación del cáncer evolucionará hacia una ciencia donde impere la lógica y las complejidades de la enfermedad -descritas en el laboratorio y la clínica- se harán comprensibles en términos de unos pocos principios subyacentes, algunos de los cuales se hallan en este momento cerca de ser decodificados. En nuestra revisión discutimos un conjunto de ellos, especialmente las reglas que explican la transformación de células humanas normales en malignas. Nuestra sugerencia es que la investigación de las últimas décadas ha revelado que hay un pequeño número de características celulares moleculares y bioquímicas -capacidades adquiridas- que comparten la mayoría –si no todos- de los cánceres humanos. Nuestra fe en dicha simplificación se deriva directamente de las enseñanzas de la biología celular que dice que virtualmente todas las células animales tienen una maquinaria molecular similar que regula su proliferación, diferenciación, y muerte”.
Sabiendo lo cual cabe preguntar tanto al Dr. Barbacid como a quienes con él comparten aún la misma reduccionista y disgregadora cosmovisión oncológica qué es lo que en verdad sabe la mayoría de los investigadores en la actualidad sobre la naturaleza íntima y esencial de las enfermedades neoplásicas para sostener que el cáncer son “200 enfermedades diferentes”. Es regla de oro de la Medicina que sólo llegando a la raíz, a lo que subyace en cualquier problema de salud, se puede acceder a una comprensión racional e interpretación correcta de una patología, paso previo imprescindible para aspirar tanto a prevenirla como a tratarla adecuadamente una vez se haya manifestado. Sin conocer la causa o causas primarias (etiología), los mecanismos intermediarios (etiopatogenia) y la esencia íntima de una enfermedad (su naturaleza) no se puede siquiera pensar en superarla. Y eso es así muy especialmente en este caso porque como ya dijo el padre de la bioquímica del cáncer, Otto Warburg, “sólo podremos curar lo que primero podamos entender”.
Es por tanto de interés general que el Dr. Barbacid justifique públicamente su opinión contestando, comentando o contradiciendo las siguientes cuestiones:
1) ¿En qué se basa para afirmar que la palabra cáncer designa a 200 enfermedades distintas cuando todas las células cancerosas tienen las mismas características morfológicas y anatomopatológicas encuadradas dentro del términos “displasia”. Todas las células cancerosas -de cualquier localización y origen- presentan las mismas características de atipia celular como son: a) pérdida de la relación núcleo/citoplasma; b) pérdida de la polaridad; c) aumento del número de mitosis, típicas o no; d) pleomorfismo e hipercromatismo nuclear. En general pueden remedar al tejido de origen salvo en los casos más indiferenciados.
2) ¿Cómo se justifica entonces que todas las células cancerosas de cualquier tipo de tumor y origen genético posean las mismas características bioquímicas y energéticas, como la consumición exagerada de glucosa (“primera ley de la Bioquímica del Cáncer” desde los tiempos de Warburg), y por qué siguen todas consumiendo glucosa en presencia de oxígeno, aunque unas más que otras, dependiendo esto de su grado de malignidad?
Es evidente que interpretar desde un punto de vista genético el cáncer lleva a representarlo como una sobrecogedora y desalentadora multiplicidad de enfermedades que requieren una inmensa variedad de estrategias terapéuticas y un incontable número de sustancias designadas a tratar todos y cada uno de los tumores malignos. Pero cuando esto se analiza fenotípicamente se constata que todos los cánceres comparten una multiplicidad de características distintivas a los diferentes niveles -bioquímicos, moleculares, energéticos fisiológicos y metabólicos- independientemente de su origen tisular y de sus diferentes orígenes genéticos (Harguindey y cols., BBA ROC, 2005; Cardone y cols., Nature Revs. Cancer, 2005). Y eso implica -o al menos sugiere- la existencia de un mecanismo común que subyace a su transformación y progresión tumoral. Por tanto, una correcta terapéutica antineoplásica no puede ignorarlo. De ahí que científicos de la talla del profesor Jacques Pouysségur afirmen que existe evidencia suficiente para considerar al anormal y específico metabolismo de todas las células cancerosas -de cualquier estirpe y procedencia- como el “talón de Aquiles” del cáncer, lo que nos ofrece la oportunidad de manipular y usar dichas diferencias para conseguir un beneficio terapéutico de forma selectiva (G. Kroemer & J. Pouysségur, Cancer Cell, 2008).
3) ¿Por qué todas las células y tejidos cancerosos -más allá de su tipología y origen genético, insistimos- poseen una misma alteración homeostática de su metabolismo energético que es completamente distinta a la de todos los tejidos normales? Es decir, una regulación aberrante de las dinámicas del ion de hidrógeno que conduce a una inversión del gradiente del pH en todas las células y tejidos cancerosos (ΔpHi to ΔpHe) lo cual es incluso opuesto a los gradientes de pH extracelular/intracelular de las células y tejidos normales. Una reversión patológica totalmente específica para la malignidad -y que, por lo tanto, no sucede en ninguna otra situación conocida- que es considerada como una de las características diferenciales que definen los mecanismos energéticos moleculares de los tumores, siendo vista incluso por muchos como la principal de todas ellas, y que también está más allá de cualquier tipo de anatomía patológica tumoral u origen genético.
En resumen, la reversión de la dinámica del H+ a través de la membrana celular tumoral se muestra como la característica molecular diferencial que separa definitivamente todas las células y tejidos cancerosos de todas y todos los normales. Esto, que se conoce ya como “la neoestrategia de las células y tejidos cancerosos”, va mucho más lejos de un simple cambio de pH. Sin embargo, desde el punto de vista de la energética celular representa la más brutal alteración posible del microambiente así como de la naturaleza y el comportamiento celular que pueda ser imaginada, determinando la historia natural del tumor y siendo, en el mundo de la biología, equivalente por su determinismo, impacto físico y consecuencias epigenéticas a una extraordinariamente determinista e imparable reacción en cadena.
4) Siempre se ha dicho que “generalizar en el ámbito de la oncología es imposible” y, sin embargo es evidente que ahora sí es posible: basta con acceder a la raíz y al tronco de la enfermedad en lugar de andarse por las ramas. ¿Cómo se explica si no que todas las células cancerosas -de cualquier origen- compartan muchos otros hechos diferenciales y propiedades selectivas del cáncer los que también las separa netamente y sin excepción de todas las células normales)? Al menos son siete las alteraciones de comportamiento en la fisiología celular que dictan el determinismo de todo crecimiento tumoral. A saber:
1) Autosuficiencia en las señales de crecimiento.
2) Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento o señales de anti-crecimiento.
3) Evasión del programa de muerte celular (apoptosis).
4) Potencial replicativo ilimitado.
5) Angiogénesis sostenida.
6) Capacidad de invasión y metástasis.
7) Una naturaleza potencialmente eterna.
Cada uno de estos cambios -también las nuevas capacidades adquiridas durante el desarrollo tumoral- representa la exitosa ruptura de un mecanismo de defensa profundamente enraizado en las células y los tejidos del organismo, suponiendo un aparente fracaso de la naturaleza. Hanahan y Weinberg postulan que estas capacidades son compartidas por la mayoría -probablemente por todos- de los tumores malignos humanos. Y que todo tipo de célula maligna -sea de tumores sólidos o leucemias- es gobernada y dirigida por ese compendio de habilidades y reglas sólidamente prefijadas.
5) ¿Por qué todas las células cancerosas -de cualquier origen y procedencia- comparten los siguientes principios metabólicos específicos que son selectivos asimismo para predeterminar la progresión tumoral? A saber:
1. Alcalosis intracelular.
2. Acidosis extracelular.
3. Reversión de la dinámica de protones intra/extracelular o gradiente de protones i.c/e.c.
4. Expresión de genes silenciosos (por ejemplo, la transcriptasa inversa).
5. Metabolismo glicolítico aumentado.
6. Glicolisis aerobia.
7. Canibalismo.
8. Superexpresión de transportadores de protones e intercambiadores iónicos.
9. Aumento de la liberación de exosomas.
6) ¿Cómo se compagina la astillada cosmovisión oficial con la actual interpretación unitaria e integral de las neoplasias que ha sido ya publicada en revistas internacionales del prestigio de Nature, Cancer, Cancer Research, FASEB, BBA ROC, Nature Revs y otras, la cual acoge bajo una única perspectiva las principales áreas de la investigación del cáncer, desde las básicas a las clínicas, incluyendo entre ellas la etiopatogénesis, el metabolismo de la célula cancerosa, la resistencia múltiple a los medicamentos antineoplásicos (MDR), la neovascularización tumoral, el proceso metastático, la apoptosis selectiva y la antiapoptosis, la quimioterapia antineoplásica e, incluso, el fenómeno de la regresión espontánea del cáncer?
7) ¿No está de acuerdo el Dr. Barbacid con que la prestigiosa revista Nature aceptara publicar en el 2009 el famoso artículo de Robert A. Gatenby -también miembro de la ISPDC- en el que éste reconocía que “la guerra contra el cáncer se ha perdido”? Porque tal asunción se basa en el reconocimiento de que la cosmovisión mantenida por quienes creen que hay 200 enfermedades diferentes detrás de la palabra cáncer ya no se sostiene. El enfoque y paradigma conceptual asumido hasta hoy está muerto. Ha sido necesario replantearse todo lo que se cree saber sobre esta patología desde la raíz antes de haber conseguido poder integrar sus muchas caras y ramas dentro del árbol de la ciencia de una unidad superior, el llamado “paradigma emergente”.
8) ¿No se puede -o no se quiere- entender aún que ha llegado ya la hora de que los profesionales de la investigación oncológica de todo el mundo se conciencien de esta realidad y de que deben familiarizarse cuanto antes con las claves de los principales sistemas energéticos del funcionamiento anormal y específico de todas las células y tumores malignos? Tales como la ya mencionada “reversión del gradiente de protones”, fenómeno energético también conocido como “cancer proton gradient reversal”? Un proceso que está gobernado por una serie de bombas y transportadores de protones super-expresados e hiperactivos sitos en la membrana celular tumoral como principal característica energética y específica del cáncer. Aquellos que desde hace bastantes años comprenden estos hechos reconocen lo que todo ello significa en realidad: que un enfoque dirigido a la diana de inhibir las muy anormales dinámicas de estos procesos de forma concertada y específica aparece como una aproximación selectiva al tratamiento del cáncer en general. Línea esta de investigación que cuenta ya con miles de publicaciones reconocidas en dicho campo y que está abriendo nuevos e inéditos caminos hacia una terapéutica más efectiva y menos tóxica de, posiblemente, todas las enfermedades neoplásicas o, al menos, de todos los tumores sólidos.
Tal vez haya llegado la hora -o esté cada vez más cerca- de que los oncólogos básicos y clínicos consigan despertar y decidirse a plantear otras alternativas y, al mismo tiempo, hagan acopio de la necesaria inspiración, generosidad y valor para dejar de vivir esclavizados y embobados por ese Gran Hermano de la Oncología que constituyen las grandes multinacionales farmacéuticas, entidades de dudosa ética a las que sólo les importan sus intereses económicos y cuyas dinámicas y motivaciones -muchas veces pseudocientíficas- llevan a tratar por todos los medios de comercializar medicaciones cada día más tóxicas, menos efectivas y más caras (V. Huber et al. J. Transl. Med. 8:57-61, 2010). Al mismo tiempo que se dedican a financiar ensayos clínicos que rayan en lo más irracional y absurdo, como promover la utilización de agentes para inhibir la neovascularización tumoral, un enfoque correcto como prevención ó en estadios muy tempranos de la enfermedad, pero nunca en pacientes prácticamente preterminales cuando la neovascularización tumoral y el proceso metastático ya han llegado a término en su función aniquiladora.
9) Volviendo a las bases científicas de la nueva perspectiva integral se nos antoja asimismo inexplicable que a día de hoy la mayoría de los profesionales de la investigación y práctica oncológica no estén aún familiarizados con cuatro realidades tan indiscutibles como esenciales:
A) Que la transformación de células y tejidos normales -independientemente de su origen u órgano de asentamiento- en cancerosas se produce cuando su interior se alcaliniza por los más variados métodos.
B) Que la super-expresión e hiperactividad de los transportadores y bombas de la membrana celular juegan un papel activo fundamental tanto en el origen y causa primordial como en el desarrollo tumoral subsiguiente, desde la invasión local a la actividad y progresión del proceso metastático de todos los tumores malignos. Y no sólo eso, sino que estas mismas anormalidades bioquímicas juegan un papel muy dinámico y negativo por inhibir los mecanismos de defensa del huésped (antiangiogénesis, regresión espontánea, MDR, etc.) al invertir los gradientes normales de protones e inducir así una alteración -hasta ahora irreversible- de la termodinámica celular. De hecho, la acidificación intersticial tumoral inducida en todos los tumores malignos, lo que debido a la excesiva salida de protones de toda célula maligna tiene una importancia fundamental en la instauración, actividad y progresión del mismo proceso metastático.
C) Que la inhibición concertada y progresiva de dichos transportadores de protones es un área relativamente nueva, única y muy prometedora en la búsqueda de tratamientos selectivos contra el cáncer que sean útiles en prevenir, retardar e incluso contrarrestar por completo todo el proceso neoplásico y su estrategia intrínseca a sus diferentes niveles, desde la etiología al tratamiento.
D) Que la utilización conjunta, progresiva y concertada de los inhibidores del transporte celular/extracelular de protones o PTIs (de “proton transport inhibitors”) es otra área casi inexplorada (e) y mayormente ignorada por la Oncología oficial, tanto como único tratamiento o en combinación con otras formas de quimioterapia, hallándose en estos momentos en un estadio clínico asimismo muy prometedor y que se antoja fundamental en el tratamiento -ya sea primario, adyuvante o co-adyuvante- de los diferentes tumores sólidos en seres humanos. En esta misma línea, prominentes investigadores en este ámbito han avanzado recientemente en publicaciones punteras el concepto de que dicha aproximación terapéutica “conducirá a un colapso y atrofia masiva de los tumores sólidos” (J. Pouysségur, Nature, 2007). La evidencia existente en la actualidad indica que esto puede tener lugar más allá de todas las diferencias etiopatogénicas y anatomopatológicas u origen genético de todos los tumores malignos.
En suma, los abajo firmantes postulamos un nuevo paradigma integral, unitario y radical de las enfermedades neoplásicas por entender que todos los tumores malignos tienen más factores en común que diferencias entre ellos, tal como ha sido consensuado en el reciente I Congreso Internacional de la Sociedad para el Estudio de las Dinámicas de Protones en el Cáncer celebrado a principios de Septiembre pasado en Roma (www.ispdc.com). Ello exige abandonar, también radicalmente, el actual modelo analítico-reduccionista y desintegrado que insiste en que la palabra cáncer designa a más de 200 enfermedades distintas que han de ser tratadas con infinidad de combinaciones farmacológicas diferentes a pesar de que a día de hoy los quimioterápicos han demostrado ser más tóxicos que eficaces, exceptuando los tumores germinales y algunas leucemias y linfomas, neoplasias que conforman una muy reducida minoría dentro del conjunto de todos los tumores malignos. Y eso significa que persistir en el camino trillado sólo puede ahondar aún más en el mayoritario fracaso terapéutico de la Oncología Médica actual al mismo tiempo que impedir y detener todo posible avance y verdadero progreso.
Firmantes:
Dr. Salvador Harguindey
Instituto de Biología Clínica y Metabolismo (IBCM), Vitoria.
Vicepresidente de la Sociedad Internacional de la Dinámica de Protones en el Tratamiento del Cáncer (ISPDC).
Dr. Stephan J. Reshkin
Profesor del Departamento de Fisiología General y Ambiental de la Universidad de Bari (Italia). Director del Laboratorio de biología del Cáncer y metástasis
Dra. Miriam L. Wahl
Ex Directora del laboratorio de pH tumoral de la Universidad de Duke (Carolina del Norte, EEUU) y miembro Adjunto de la Facultad de Medicina de la Universidad de Baltimore (Baltimore, EEUU).
Dr. Stefano Fais
Presidente de la Sociedad Internacional de la Dinámica de Protones en el Tratamiento del Cáncer (ISPDC). Director de la Sección de Medicamentos Antitumorales del Departamento de Investigación Terapéutica y Evaluación de Medicinas del Instituto Nacional de la Salud de Roma (Italia).
